Koloryt skóry jest zależny od wielu czynników. Wśród nich wymienić należy ilość i sposób dystrybucji pigmentu (melaniny) zawartego w naskórku, którego syntezę (melanogenezę) regulują czynniki genetyczne oraz hormonalne (m.in. estrogeny), jak również promieniowanie UV czy wiek. Istotna jest także grubość dwóch zewnętrznych warstw naskórka: ziarnista i rogowa – im warstwa rogowa jest grubsza, tym cera wydaje się bardziej szara, ziemista; grubszy naskórek dodatkowo ogranicza widoczność naczyń krwionośnych i struktur tkanki podskórnej. O kolorycie skóry decyduje też jej ukrwienie, a dokładnie ilość widocznych drobnych naczyń krwionośnych oraz ich średnica. Na koloryt skóry, oprócz melaniny, mają wpływ także inne związki barwne. Najważniejszymi z nich są karotenoidy oraz zaawansowane produkty glikacji (AGE). Zawartość karotenoidów w skórze jest przede wszystkim uzależniona od diety i w niewielkim stopniu (w przypadku diety zrównoważonej) powoduje zauważalne wahania odcienia skóry. Znacznie większe znaczenie mają produkty glikacji, które są związkami o żółtawym zabarwieniu i zwiększenie ich stężenia, zwłaszcza w fotostarzejącej się skórze twarzy o cienkim naskórku, znacząco wpływa na pogorszenie odcienia skóry. AGE w przeciwieństwie do melanin gromadzą się nie tylko w naskórku, ale również w skórze właściwej, dlatego ich usuwanie jest znacznie bardziej skomplikowane.

Mechanizm melanogenezy

Melanocyty, komórki odpowiedzialne za syntezę melaniny, zlokalizowane są w warstwie podstawnej naskórka, bezpośrednio na błonie podstawnej. Występują również w oczach, uszach, mieszkach włosowych, ośrodkowym układzie nerwowym oraz błonach śluzowych. Liczba melanocytów w różnych częściach ciała jest różna. Średnio wynosi 1000-1500 komórek na 1 mm2. Ich największe skupiska znajdują się na obszarach wystawionych na działanie promieniowania UV. U dorosłych ludzi, począwszy od 25-30 roku życia, liczba aktywnych melanocytów spada co 10 lat o 10-20%, niezależnie od obszaru ciała.

Melaniny powstają w wyniku złożonych przekształceń i utleniania aminokwasu – tyrozyny. W procesie tym zasadniczą rolę odgrywa enzym tyrozynaza. Czarno-brązowa eumelanina powstaje wyłącznie z tyrozyny, w tworzeniu żółto-czerwonej feomelaniny bierze udział dodatkowy aminokwas – cysteina. Czynnikiem warunkującym szybkość melanogenezy jest reakcja hydroksylacji tyrozyny do L-DOPA. Z chwilą powstania L-DOPA kolejne reakcje (seria procesów oksydacyjnych i wewnątrzcząsteczkowych przekształceń) następują spontanicznie, z różnymi szybkościami zależnymi od stężenia jonów wodorowych, obecności jonów metali, ugrupowań tiolowych i tlenu. Warunki przebiegu tych reakcji mają bardzo duże znaczenie zarówno w procesie powstawania przebarwień, jak i w strategiach kosmetycznej regulacji kolorytu skóry.

Melaniny są syntezowane w wyspecjalizowanych organellach komórkowych – melanosomach. Prekursory melanin są bezbarwne i w tej formie są magazynowane. Barwę uzyskują dopiero po ostatecznym utlenieniu. W takiej formie są przenoszone do keratynocytów. Intensywność syntezy, skład melanin i sposób dystrybucji są warunkowane genetycznie. Naświetlanie promieniowaniem UV przyspiesza syntezę melanin (UV-B) i ich wydzielanie do keratynocytów oraz reakcje polimeryzacji prekursorów melaniny (UV-A). Promieniowanie ultrafioletowe może oddziaływać na proces melanogenezy na wiele sposobów: aktywować tyrozynazę, zwiększać jej ekspresję, przyspieszać proliferację melanocytów, powodować rozgałęzianie się wypustek melanocytów, a więc zwiększać powierzchnię ich kontaktu z otaczającymi keratynocytami, prowadzić do wzrostu ilości melanosomów lub zwiększenia ich rozmiarów. Te wszystkie czynniki przyczyniają się do zwiększenia intensywności syntezy melanin i ich szybszego wydzielania do keratynocytów.

Melanogeneza jest regulowana przez różne hormony, takie jak hormon stymulujący melanocyty (MSH), hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i estrogeny. Również hormony tarczycy wpływają na melanogenezę poprzez wiele mechanizmów, oddziaływując bezpośrednio na melanocyty, modulując wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i zmieniając poziom stresu oksydacyjnego.

Melanina pochłania promieniowanie UVA i UVB oraz neutralizuje wolne rodniki, pełni też szereg funkcji w utrzymywaniu homeostazy w skórze, m.in. jest ligandem dla szeregu endogennych amin i ma zdolność wiązania jonów metali. Odgrywa istotną rolę w utrzymywaniu odpowiedniego potencjału oksydacyjnego w skórze. Eumelanina ma zdolność neutralizowania wolnych rodników, zarówno tlenowych jak i węglowych. Własności tych nie ma feomelanina, która w pewnych warunkach (pod działaniem UV) może działać rodnikotwórczo – proces ten może ułatwiać powstawanie przebarwień.

Melaniny są stabilnymi cząstkami i nie ulegają rozkładowi w skórze. Ze względu na swoją strukturę chemiczną nie są podatne ani na hydrolizę chemiczną, ani na hydrolizę enzymatyczną. Zostają usunięte wraz ze złuszczającymi się korneocytami.

Jak powstaje przebarwienie

Przebarwienia, czyli zmiany związane z nierównomierną dystrybucją melaniny w naskórku, mogą powstawać na skutek działania wielu czynników, m.in. hormonalnych. Jednak nawet przy względnej równowadze hormonalnej w organizmie stosunkowo łatwo może dochodzić do powstawania przebarwień indukowanych stanem zapalnym.
Stan zapalny może stymulować syntezę melaniny u ludzi poprzez złożoną interakcję zjawisk komórkowych i reakcji chemicznych. Czynnik wywołujący stan zapalny, taki jak promieniowanie UV, uraz lub podrażnienie, może zainicjować odpowiedź zapalną w skórze. Reakcja ta obejmuje aktywację komórek odpornościowych, jak makrofagi, komórki tuczne i limfocyty T, oraz uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa). Cząsteczki sygnałowe uwalniane podczas stanu zapalnego mogą bezpośrednio lub pośrednio stymulować melanocyty, prowadząc do zwiększonej syntezy melaniny. Przykładowo cytokiny takie jak IL-1 i TNF-alfa mogą zwiększać ekspresję hormonu stymulującego melanocyty (MSH) i endoteliny, które są silnymi aktywatorami melanocytów. Cząsteczki sygnałowe mogą także zwiększać ekspresję i aktywność tyrozynazy, transfer melanosomów i in.

Promieniowanie UV wpływa na powstawanie przebarwień nie tylko na drodze bezpośredniej aktywacji melanosomów oraz indukcji stanu zapalnego. Pod wpływem UV keratynocyty produkują i wydzielają AGE, które są bardzo skutecznymi sensybilizatorami (pod wpływem UV łatwo inicjują reakcje rodnikowe). Od niedawna wiadomo również, że fibroblasty skóry właściwej odgrywają istotną rolę w regulacji melanogenezy przez wydzielanie rozpuszczalnych, przenikających przez błonę podstawną nośników informacji, przy czym AGE mogą stymulować wydzielanie tych czynników, a następnie wpływać na pigmentację skóry poprzez wzajemne oddziaływanie między skórą właściwą a naskórkiem. Niezwykle istotne w tym procesie jest umiejscowienie melanocytów bezpośrednio na błonie podstawnej, a więc w lokalizacji ułatwiającej kontakt z czynnikami pochodzącymi ze skóry właściwej.

Przełom w kosmetologii

Podstawowym, znanym i praktykowanym od dawna w branży kosmetologicznej, sposobem usuwania melaniny jest złuszczanie – naturalny proces, w którym warstwa rogowa naskórka stale zrzuca korneocyty. Proces ten prowadzi do stopniowego usuwania melaniny ze skóry. Chemiczny rozkład barwnych melanin jest oczywiście możliwy i z powodzeniem prowadzony in vitro lub w strukturach nieożywionych (włosy), jednak warunki jego przebiegu są zbyt agresywne, aby prowadzić go in vivo w ludzkiej skórze.

Najbardziej obiecującą strategią usuwania i zapobiegania przebarwieniom jest oddziaływanie na przyczyny ich powstawania, zarówno na poziomie inicjacji komórkowej, reakcji enzymatycznych, jak i reakcji chemicznych. Jednym słowem – dotarcie do źródła problemu (!), a nie walka z jego skutkiem. Na tego typu procedury zabiegowe decydują się na razie wyłącznie firmy kosmetyczne, które z pełną świadomością opracowują wieloelementowe terapie komplementarne uwzględniające nie tylko wykorzystanie inhibitorów modulujących melanogenezę, ale także składniki aktywne przywracające jednocześnie homeostazę naskórka i skóry właściwej oraz działanie przeciwutleniające (przeciwrodnikowe, chelatujące jony metali, neutralizujące nierodnikowe aktywne formy tlenu i azotu itp.). Warto bowiem mieć na względzie fakt, że szybkość syntezy melaniny jest warunkowana także stężeniem jonów wodorowych, obecnością i dostępnością jonów metali, ugrupowań tiolowych oraz czynników utleniających.

Hamowanie syntezy melaniny

Kompetycyjne inhibitory tyrozynazy chemiczne konkurują z L-tyrozyną lub L-DOPA o wiązanie się z miejscem aktywnym tyrozynazy, hamując w ten sposób jej aktywność. Są to np. kwas kojowy, arbutyna i hydrochinon (nie stosowany już w kosmetyce ze względu na silne działanie cytotoksyczne). Inhibitory niekompetycyjne wiążą się z miejscem innym niż aktywne miejsce tyrozynazy, zmieniając konformację enzymu i zmniejszając jego aktywność (np. kwas azelainowy). Stwierdzono, że aktywność tyrozynazy blokują również niektóre peptydy, w tym N-acetyloglukozamina i oligopeptydy pochodzące z białek. Peptydy te mogą działać poprzez wiązanie się z tyrozynazą lub modulowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, które regulują melanogenezę. Od niedawna znany jest nieco bliżej mechanizm działania przeciwprzebarwieniowego niacynamidu. Niacynamid nie hamuje bezpośrednio syntezy melaniny ani nie wpływa na funkcję melanocytów, zamiast tego zakłóca transfer melanosomów z melanocytów do keratynocytów.

Jako inhibitory tyrozynazy doskonale sprawdzają się ponadto niektóre przeciwutleniacze, takie jak witamina C (kwas askorbinowy) i jej pochodne, kwas kojowy i arbutyna. Związki te mogą bezpośrednio wiązać się z enzymem lub chelatować jony miedzi w jego miejscu aktywnym, zmniejszając jego aktywność, a następnie ograniczając produkcję melaniny. Przeciwutleniacze, takie jak witamina E, glutation i polifenole, neutralizują ROS i zapobiegają stresowi oksydacyjnemu, który w sprzyjających warunkach stymuluje syntezę melaniny. Przeciwutleniacze mogą także modulować wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe zaangażowane w melanogenezę, które regulują ekspresję i aktywność enzymów melanogennych, w tym tyrozynazy, TYRP1 i TYRP2. Niektóre przeciwutleniacze mogą dodatkowo pośrednio wpływać na melanogenezę i produkcję melaniny poprzez obniżanie ekspresji cytokin prozapalnych lub zwiększanie ekspresję cytokin przeciwzapalnych – należą do nich np. resweratrol i kurkumina.

Antyoksydanty przyszłości

Wśród nowych substancji czynnych z pewnością warto zwrócić uwagę na kwas alfa-liponowy, niezwykle skuteczny zmiatacz wolnych rodników, ponieważ zawiera w swojej strukturze dwa atomy siarki, które łatwo oddają elektrony w procesie neutralizacji wolnych rodników. Może również regenerować inne antyoksydanty, takie jak witamina C i witamina E. Jest to również skuteczny środek chelatujący jony metali (żelazo i miedź). Wykazuje działanie przeciwzapalne, zmniejszając stan zapalny i uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym a także stymuluje produkcję innych antyoksydantów w organizmie, takich jak np. glutation, dzięki temu jest cenną substancją czynną w ochronie przed przebarwieniami.

Niesłychanie interesującymi substancjami czynnymi są również fullereny. Ich struktura pozwala na łatwe przyjmowanie i oddawanie elektronów, co czyni je doskonałymi zmiataczami wolnych rodników. W związku z tym mogą hamować produkcję reaktywnych form tlenu i azotu oraz zwiększać aktywność naturalnych enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza. Klatkowa struktura niektórych fullerenów oraz ich lipofilowość sprawia, że mogą być obiecującymi nośnikami innych kosmetycznych substancji czynnych.

Stres a przebarwienia

Poza oczywistą ochroną przed UV i ochroną antyoksydacyjną (redukcja „bezpośredniego” stresu oksydacyjnego), ważne jest też utrzymywanie dobrostanu organizmu, zwłaszcza na drodze redukcji stresu psychicznego. Stres może bowiem wpływać na syntezę melaniny poprzez złożone ścieżki neuroendokrynne i różne cząsteczki sygnalizacyjne. Stres aktywuje oś HPA, która jest centralnym układem neuroendokrynnym odpowiedzialnym za reakcję organizmu na sytuacje stresogenne, jak również stymuluje produkcję hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) z podwzgórza. To z kolei prowadzi do uaktywnienia się hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) z przysadki mózgowej i następnie wydzielania kortyzolu z nadnerczy. Kortyzol może stymulować uwalnianie peptydów proopiomelanokortyny (POMC), takich jak α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) i ACTH, które stymulują proliferację melanocytów i produkcję melaniny, a także zwiększają ekspresję i aktywność tyrozynazy. Przewlekły stres może ponadto prowadzić do intensyfikacji stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w tkankach, ogranicza również skuteczność wielu procedur terapeutycznych.

Podsumowanie

Melaniny są bardzo stabilnymi cząstkami i nie ulegają rozkładowi w skórze. Ze względu na swoją strukturę chemiczną nie są podatne ani na hydrolizę chemiczną, ani na hydrolizę enzymatyczną. Ich nierównomierna dystrybucja w naskórku prowadzi do powstawania przebarwień. Podczas terapii kosmetologicznych komórki zawierające melaninę usuwa się zazwyczaj podczas bezpośredniego złuszczania warstwy rogowej. Mając na uwadze spektrum czynników sprzyjających melanogenezie (genetyka, wiek, dieta, hormony, promieniowanie UV, stan zapalny, uraz skóry, stres i in.), wskazane jest poszerzenie zakresu działania zabiegowego i – poza rozjaśnianiem skóry – równoległe włączenie do procedur gabinetowych także inhibitorów, antyoksydantów oraz preparatów z fotoprotekcją, których zadaniem jest hamowanie syntezy i transferu melaniny oraz ochrona przed czynnikami stymulującymi melanogenezę. Obligatoryjnymi elementami komplementarnej terapii powinno być także zastosowanie substancji wspomagających homeostazę i równowagę ekosystemu w naskórku oraz działania zmierzające do obniżenia poziomu stresu i poprawy dobrostanu klienta. Pozytywne efekty terapeutyczne uzyskiwanie na polskim rynku kosmetologicznym, potwierdzają zasadność i skuteczność powyższej strategii terapeutycznej.

Tekst został opublikowany w numerze 4/2023 Kosmetologii Estetycznej.